截至到2020年7月30日，COVID-19的全球大流行已造成1655万人感染，累计死亡病例超过65万人，对全球公共卫生安全和经济造成了前所未有的威胁。天然免疫反应在抵抗病毒入侵中发挥重要作用，因此病毒逃逸宿主天然免疫被认为是其重要的致病机理之一，但目前有关2019新型冠状病毒天然免疫逃逸的机理还不清楚，阐明该机制对于病毒致病机理的认识及临床使用干扰素治疗具有重要的意义。

2019新型冠状病毒暴发初期王健伟课题组快速开展了新型冠状病毒与天然免疫相互调控的研究。首先与仙台病毒感染和poly（I:C）刺激相比，发现2019新型冠状病毒感染诱导I型干扰素产生的延迟，并且I型干扰素能够显著抑制病毒感染，提示病毒对于I型干扰素比较敏感，可能存在抑制干扰素产生及其下游反应的机制。接着，利用IFN启动子激活实验筛选了23个2019新型冠状病毒编码蛋白对于IFN产生的影响，发现病毒的NSP1，NSP3，NSP12，NSP13，NSP14和ORF6等多个蛋白能够抑制I型干扰素的产生。进一步研究发现ORF6通过抑制IRF3进入细胞核进而抑制干扰素的产生。产生的IFN分泌到细胞外，与受体结合作用于自身或周围细胞，激活Jak-STAT1信号通路，诱导干扰素刺激因子的表达，抵抗病毒。筛选发现ORF6也显著抑制干扰素下游信号通路，其通过抑制STAT1进入细胞核而抑制干扰素下游信号通路，ORF6的C末端是其抑制干扰素反应的重要区域。综上，该研究发现SARS-CoV-2对IFN预处理敏感，提示感染早期使用IFN治疗可能是针对新冠肺炎治疗的一种选择。该研究也初步阐明了SARS-CoV-2感染与宿主天然免疫之间的相互作用，为2019新型冠状病毒发病机制的认识提供了依据。我所雷晓波研究员、董晓婧博士和硕士研究生马睿忆为本文共同第一作者，王健伟研究员为通讯作者，相子春研究员和北京大学周卓副研究员为共同通讯作者。本研究工作得到国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的资助。

图1. SARS-CoV-2编码蛋白对于仙台病毒介导的IFNβ启动子激活的影响

图2. ORF6通过C末端抑制STAT1进入细胞核